- Kimiawi
Insulin merupakan protein kecil dengan berat molekul 5808 pada manusia. Insulin mengandung 52 asam amino yang tersusun dalam dua rantai yang dihubungkan oleh jembatan disulfide; terdapat perbedaan spesies pada asam amino kedua rantai tersebut. Dalam sel B, prekusor insulin dihasilkan oles sintesis langsung DNA atau RNA. Proinsulin, suatu molekul rantai panjang tunggal, proses dalam apparatus golgi dan dibungkus menjadi granula, di mana ia dihidrolisis menjadi insulin dan segmen residu yang disebut C-peptida dengan menghilangkan empat asam amino. Insulin dan C-peptida yang disekresikan dalam jumlah ekuimolar sebagai respon terhadap semua rangsangan insulin; juga dilepaskan sejumlah kecil proinsulin yang tidak dip roses atau terhidrolisis sebagian. Proinsulin mempunyai efek hipoglikemik yang ringan, sedangkan C-peptida fungsi fisiologisnya belum diketahui. Granula di dalam sel B menyimpan insulin dalam bentuk Kristal yang mengandung dua atom seng dan enam molekul insulin. Keseluruhan pangkreas manusia mengandung sampai 8 mg insulin yang mewakili 200 “satuan” (unit) biologi. Pada mulanya, satuan tersebut didefinisikan berdasarkan aktifitas hipoglikemik insulin pada kelinci. Dengan perbaikan teknik pemurnian, maka sekarang satuan didefinisikan berdasarkan berat, dan adanya standar insulin yang digunakan untuk tujuan assay sebanayk 28 satuan per milligram (Katzung,1998).
- Sekresi Insulin
Insulin dilepaskan dari sel B penakreas pada tinggkat basal yang rendah dan pada tingkat rangsangan yang lebih tinggi sebagai respon terhadap berbagai rangsangan, terutama glukosa. Stimulant yang lain juga dikenal seperti gula (misalnya manosa), asam amino tertentu (misalnya leusin, arginin), dan aktivitas vagal. Suatu mekanisme yang merangsang penglepasan insulin. Hiperglikemi mengakibatkan peningkatan ATP intraseluler, yang berhubungan dengan saluran kalium bergantung ATP. Penurunan keluarnya arus kalium melalui saluran ini mengakibatkan depolarisasi sel B dan terbukanya pintu tegangan listrik saluran kalsium. Akibatnya terjadi peningkatan kalsium intraseluler yang mencetuskan sekresi hormone insulin (Katzung,1998).
Mekanisme ini pastilah lebih kompleks daripada ringkasan singkat, karena beberapa messenger intraseluler diketahui memodifikasi proses (cAMP, inositol trifosfat, diasilgliserol) dan respon insulin terhadap glukosa meningkat dari monofasik menjadi bifasik. Seperti dicatat di bawah, golongan obat hipoglikemik oral sulfonylurea dikiranya menggunakan mekanisme ini.
- Degradasi Insulin
Hati dan ginjal merupakan dua organ utama yang menyingkirkan insulin dari sirkulasi, kemungkinan dengan hidrolisis penghubung disulfidan antara rantai A dan B melalui kerja glutation insulin transhidroginase. Setelah pemecahan reduktif ini, terjadi degradasi lebih lanjut oleh proteolisis. Normalnya, hati membersihkan darah dari kira-kira 60% insulin yang dilepas dari pangkreas karena letaknya sebagai tempat akhir aliran darah vena porta, ginjal menyingkirkan 35-40% hormone endogen. Tetapi, pada penderita diabetes yang diobati dengan insulin yang disuntikkan secara subkutan, maka perbandingan ini terbalik, dimana 60% insulin eksogen dibersihkan oleh ginjal dan hati menyingkirkan tidak lebih 30-40% (Katzung,1998).
- Pengukuran Insulin yang Terdapat Dalam Sirkulasi
Radioimunossay insulin memungkinkan deteksi insulin dalam jumlah pikomolar. Assay ini berdasarkan pada perkembangan antibody marmot terhadap insulin sapi atau babi. Karena persamaan antara kedua insulin ini dan insulin manusia, maka assay ini berhasil mengukur hormone manusia. Dengan assay ini, ditemukan kadar insulin basal pada manusia 5-15 µU/mL (30-90 pmol/L), dengan padar muncal 60-90 µU/mL (360-540) selama makan.
- Reseptor Insulin
Ketika insulin memasuki sirkulasi, ia akan diikat oleh reseptor special yang terdapat pada membrane kebanyakan jaringan. Walaupun begitu, respon biologic yang dipromosikan oleh kompleks insulin-reseptor ini telah diidentifikasi hanya pada beberapa jaringan target saja, misalnya hati, otot dan jaringan lemak. Reseptor mengikat insulin dengan spesifikasi dan afinitas yang tinggi pada pikomolar. Reseptor insulin yang sempurna memiliki dua heterodimeter, masing-masing mengandung subunit alfa, dimana semuanya ekstraseluler dan merupakan daerah pengenalan, serta subunit beta yang merentangkan membrane. Subunit beta mengandung tirosin kinase. Bila insulin terikat pada subunit afla pada permukaan luar sel, aktifitas tirosin kinase dirangsang pada bagian beta. Walaupun bentuk αβ dimerik maupun mengikat insulin, afinitasnya jauh lebih rendah daripada bentuk ααββ. Fosforisasi sendiri pada bagian beta reseptor menyebabkan peningkatan agresi heterodimeter αβ dan stabilitas keadaan yang diaktifasi reseptor tirosin kinase. Fosforisasi protein lain di dalam sel adalah efek utama dan menggantikan second messenger karena meningkatkan translokasi protein tertentu seperti pembawa glukosa dari daerah terkecil dalam sel untuk membuka lokasi pada permukaan membrane sel. Akhirnya, terjadila internalisasi komplek insulin-reseptor. Walaupun begitu, ini menimbulkan kontroversi apakah bantuan internalisasi untuk kerja insulin lebih lanjut dengan menggeser insulin dan reseptornya ke dalam penelanan lisosom.
Berbagai obat hormone (misalnya hidrokortison), menurunkan afinitas insulin terhadap insulin; hormone pertumbuhan yang berlebihan sedikit meningkatkan afinitasnya. Konsentrasi molekul reseptor sepsifik sama seperti afinitasnya untuk mengikat insulin, terlihat dipengaruhi oleh konsentrasi molekul insulin. Secara eksperimental, telah dibuktikan, desensitisasi reseptor insulin terjadi dalam jangka waktu 4 jam (in vitro) sampai 24 jam (in vivo). Pada situasi klinik yang berhubungan dengan kenaikan kadar insulin dalam sirkulasi darah, seperti obesitas atau insulinoma, konsentrasi reseptor insulin berkurang. Turunnya pengaturan reseptor insulin tampaknya memberi kesempatan kepada mekanisme instrinsik di mana sel target membatasi responnya terhadap konsentrasi hormone yang berlebihan (Katzung,1998).
- Efek Insulin terhadap Targetnya
Insulin menimbulkan penyimpanan lemak sama seperti glukosa (keduanya sumber energi) dalam sel target special dan mempengaruhi pertumbuhan sel dan fungsi metabolic dari berbagai jaringan yang luas.
- Kerja insulin terhadap transporter glukosa: Insulin mempunyai efek yang penting terhadap berbegai transpor molekul yang memudahkan perpindahan menyeberangi membran sel. Transporter-transporter ini memegang peranan pada etiologi dan manifestasi diabetes. GLUT 4, secara kuantitatif sangat penting sebagai faktor yang menurunkan kadar glukosa darah, dimasukkan ke dalam membran otot dan sel lemak dari simpanan intraseluler oleh insulin. Kelainan pada transpor yang diperantarai ke dalam sel B dapat menyokong berkurangnya sekresi insulin yang ditandai dengan DMTTI.
- Kerja insulin pada hati: organ utama dicapai insulin endogen melalui sirkulasi portal adalah hati, di mana ia berkerja meningkatkan simpanan glukosa sebagai glikogen dan mengembalikan hati ke keadaan memberi makan dengan memberikan sejumlah metabolisme katabolisme yang berhubungan dengan keadaan pascaabsorbsi; glikogenolisis, ketogenolisis, dan glukoneogenesis. Sebagian dari efek ini dilakukan melalui forforisasi yang diinduksi oleh insulin yang mengaktivasi piruvat kinase, fosfofruktokinase, dan glukokinase, sambil merusak enzim glukoneogenetik, termasuk piruvat karboksilase, fosfoenolpiruvat karboksinase, frukso bifosfatase, dan glukosa 6-fosfotase. Di samping itu, insulin menurunkan produksi area. Katabolisme protein, dan cAMP di dalam hati, menimbulkan sintesis trigliserida, serta meningkatkan ambilan kalium dan fosfat oleh organ tubuh.
- Efek insulin terhadap otot: insulin menimbulkan sisntesi protein oleh peningkatan transport asam amino dan oleh perangsangan aktifitas ribosomal. Insulin juga meningkatkan sintesis glikogen untuk menggantikan simpanan glikogen yang sudah dipakai oleh aktifitas otot. Ini dilakukan dengan meningkatkan transpor glukosa ke dalam sel otot, menginduksi glikogen sintase, dan menghambat fosforisase. Kira-kira 500-600 g glikogen disimpan dalam jaringan otot dari seorang laki-laki dengan berat badan 70 kg.
- Efek insulin terhapda jaringan lemak: cara penyimpanan energi yang paling efisien adalah dalam bentuk timbunan trigliserida. Ini memberikan 9 kkal per gram substrat yang disimpan dan tidak seperti glikogen, tidak memerlukan air untuk mempertahankannya di dalam sel. Laki-laki normal dengan berat badan 70 kg mempunyai 12-14 kg lemak tersimpan terutama dalam jaringan lemak.
Insulin bekerja untuk mengurangi asam lemak bebas dalam sirkulasi dan untuk meningkatkan simpanan trigliserida di dalam jaringan lemak melalui tiga mekanisme utama: (1) induksi lipoprotein lipate, yang menghindrolisis trigliserida dari lipoprotein dalam sirkulasi secara aktif; (2) transpor glukosa ke dalam sel untuk membentuk gliserofosfat sebagai hasil metabolik, yang memungkinkan esterifikasi asam lemak yang disuplai oleh hidrolisis lipoprotein; dan (3) pengurangan lipolisis intraselular. Efek ini tampaknya melibatkan penekanan produksi cAMP dan defosforisasi lipase dalam sel lemak.